五大新兴科学研究方法和项目，你相识几个？|《自然》技术特写

概述迅速声名大噪的杰出人物研究如此一来果应用软件和项目，我们可以发掘出一些携手的如此一来功途径。

当被问及现职时，Kaihang Wang的讲出很本来：“手艺人”。毕竟他在哈佛大学（California Institute of Technology）的部分文书工作都与修的路有关，尽管不是用锤子和钉子。Wang的一个团队开发了水分子应用软件，之外一个系统设计——表现型学家可以通过面向对象，将长的人工合如此一来DNA多肽转入病原体蛋白质[1]。如此一来度认知天内，Wang假定了一个越来越人类科学的讲出：人工合如此一来药理学或基因序列一个大工程。“从根本上真是，我们所有努力主要由一个基本最大限度推动，那就是创修生命”，他真是。

和Wang一样，当手头的应用软件极低时，许多表现型学家亦会跨学科找回材料、合笔记或不同的步骤。这促如此一来了全都另行取名的步骤或另行联盟，如“收缩光学扫描（expansion microscopy）”或“基因序列一个大执笔方案（Genome Project-write）”。其从同一时间面一些步骤或另行联盟由于其技术开发能力及声名显赫的名气而在化学家从同一时间面一举如此一来名。

就此到来：“本能蛋白质概要”。比如说：执导Getty。

科罗拉多州立大学研究如此一来果人类科学修辞学的Erika Szymanski对此，为一个层面或应用软件取个琅琅上口的叫作，可以为研究如此一来果者创建出探险的该词基本概念。“就像光学镜受到限制了我们用它能见到什么，我们才会‘看见’那些有叫作的的路，”她真是，“或许以另行基本概念来认知文书工作有时亦会很有如此一来效，因为它开辟出生活空间，让我们可以想象另行的某种程度。”

在本文从同一时间面，《自然》探险了过去15年从同一时间面5项著名的技术开发。有些早已开辟了另行的研究如此一来果层面或取得了贷款资助；有些增进了各种类型合作，或者在研究如此一来果从同一时间面发掘出了不同于最初试图的另行最大限度。无论是概述了蛋白质系统设计，催生了公司和治疗，还是在非典型肺炎期间为卫生保健管理者提供了电子邮件，这5项技术开发都在人类科学史上留给浓墨重彩的一笔。

表型托异性一个大学

与基因序列一个大DNA一样，信使RNA可以载有扭曲其系统设计或境况的化学标识，例如甲基或糖基。这种剪裁不一定实质上，并且有发掘出表明，某些mRNA倾斜度丝氨酸而其他mRNA仍未，对齐了这些标识的药理学起到。2012年，史密斯奥利弗医学院（Weill Cornell Medical College）的RNA表现型学家Samie Jaffrey等开发了一种步骤来标识普遍存在于托异性一个大（蛋白质或生球体从同一时间面托异性出来的所有RNA）从同一时间面的托定mRNA丝氨酸标识，取名为m6A[2]。

该研究如此一来果的携手笔记Christopher Mason也在史密斯奥利弗医学院文书工作，他创修了“表型托异性一个大学”这一该词来解释该一个团队的假设，即甲基标识适度mRNA托异性本的活性，从而表明为什么胺基酸水准不一定总是与编码方式它们的托异性本的轻元素近似于。“这可能是表现型编码方式的另行不仅仅，这一点很带动人。”Jaffrey真是。另行旧名使其他人越来越容易解释这个该词。

几年下来，表型托异性一个大学早已拓展如此一来一个独立的层面，有专门的贷款、亦内阁会议和合作需求。西班牙巴塞罗那基因序列一个大介导从同一时间面心 (Centre for Genomic Regulation，CRG) 的RNA表现型学家Eva Maria Novoa Pardo真是：“在某种总体上，一个另行词的创修引领了整个科研群体的出现。”

Jaffrey和Mason的早期步骤是采用m6A血清来分立长为100-200个蛋白质的剪裁RNA片段，然后他们通过真核人类对其进行鉴定。后来，该一个团队将血清与底物复合，然后沉淀血清结合的RNA片段以精确定位丝氨酸位点，从而降解第一个单蛋白质水准的丝氨酸mRNA概要。这有利于标识另一类载有剪裁的水分子，被称作核仁RNA[3]。“我们如今开始认同一个或许：m6A的一个主要系统设计是标识RNA以借助于迅速积压”，Jaffrey真是，这对蛋白质扭曲和适应的能力至关重要。

随后化学家开发了可以在托定序列上切割非丝氨酸RNA的核糖体。开发者、以色列魏茨贝托人类科学研究如此一来果所（Weizmann Institute of Science）RNA表现型学家Schraga Schwartz利用该应用软件，不仅能扫描托定位点显然被修改，还可以扫描载有丝氨酸基序的托异性本的多于。当Schwartz等将其应常用整个托异性一个大时，他们发掘出基于血清的技术开发都是了数75%的剪裁位点，表明其诱因有限[4]。“这个结果感惊喜，”他真是，“以同一时间就一种，如今有了两种步骤，我们看疑虑越来越全都面性了。”

如今，表型托异性一个大学研究如此一来果职员可以采用石墨烯小孔真核人类仪直接载入剪裁过的 RNA。与传统真核人类仪需要先通过逆托异性将RNA转化为DNA不同，这些光学仪器将RNA水分子通过胺基酸石墨烯小孔并消除托定的电流，然后截取电流信号以给与RNA序列。过去，截取电流信号的真核人类插值托别误读丝氨酸的m6A蛋白质。因此，2019年Novoa等人所设计了一种插值（今年早些时候有越来越另行[5]），采用这些错误来预测哪些位点载有丝氨酸蛋白质。“可能亦会对天然RNA进行真核人类（而不须先将其逆托异性如此一来DNA），为托异性一个大开辟了无相反的图景”，她真是。

本能蛋白质概要

2003年本能基因序列一个大真核人类的收尾，以及研究如此一来果单蛋白质的另行应用软件的出现，让化学家开始畅想显然可以对每个本能蛋白质的独托位置、不当和发育不良进行绘图。苏格兰维格研究如此一来果所（Wellcome Sanger Institute）表现型学家Sarah Teichmann和美国南旧金山基因序列泰克（Genentech）的计算出来表现型学家Aviv Regev就是其从同一时间面两位。

2016年底，Teichmann、Regev等聚在四人讨论这个或许。本能蛋白质概要方案（Human Cell Atlas）由此应运而生，这是一个采用单蛋白质途径所画每个本能蛋白质、一个一个大织和骨髓的骨架、表现型学和药理学的项目。该小一个大强调开放、资源共享的步骤：任何人都可以参与，并且该另行联盟采用国际上的水分子和计算出来步骤利用电子邮件。

“仍未什么金标准技术开发可以借助于所有目的，”在CRG 研究如此一来果单蛋白质真核人类技术开发并领导该另行联盟标准和技术开发文书专家一个大的Holger Heyn真是，“每种步骤都有数值。我们结合的技术开发越多，数值就越较少。”

在2020年的一项研究如此一来果从同一时间面，Heyn等人在一一个大都是参考样本从同一时间面比较了13种单蛋白质RNA真核人类技术开发，并根据其发掘出蛋白质托异性标识物的能力进行评价[6]。他们发掘出，结果关联性的一个主要比如说是样本从同一时间面蛋白质的微小。“我们的最大限度不是比个高下，而是不得不通过每种技术开发能给与哪些电子邮件”，Heyn真是。

本能蛋白质概要另行联盟如今在77个国家拥有数2200名如此一来员，他们总共系统设计性了来自14个主要骨髓的左左3900万个蛋白质，并刊登了数80篇文章，而且这些数字还在不断增加。

此外，这些数据还有利于找出COVID-19的本源。2020年初，另行联盟如此一来员汇如此一来了26个已刊登和仍未刊登的数据集，以了解到冠状大肠杆菌SARS-CoV-2如何入侵肺一个一个大织。他们所画了大肠杆菌常用进入一个一个大织（之外鼻子、嘴巴和眼睛等）的蛋白质表面蛋白图[7]。此后，各种类型的研究如此一来果职员采用该概要来了解到感染过程。Teichmann对此，它甚至有利于为卫生保健管理者提供电子邮件，例如要求人们头上口罩的政策。“这场非典型肺炎对本能蛋白质概要方案来真是显然是变革性的，”她真是，“它塑造了蛋白质概要的价值——即使还是早期的、不完整的概要。”

收缩光学扫描

尽管许多着迷于光学镜分辨率的研究如此一来果职员专注于打修越来越好的驱动程序，但神经系统设计化学家Ed Boyden采取了不同的策略。他与哈佛大学的助手四人，所设计了一种被称作收缩光学扫描（expansion microscopy）的技术开发，它可以像给降落伞拍手一样扩充蛋白质和一个一个大织。

该步骤将一种被称作丙烯酸酯的复合注入样品从同一时间面。加水亦会致使复合聚合和收缩，随着其扩充，蛋白质一个大分被推开。早期或许时蛋白质亦会决裂或收缩不均匀。但通过在聚合同一时间添加核糖体来渗入一个一个大织，研究如此一来果职员可以将肠道神经一个一个大织扩充到零碎微小的4.5倍[8]。两年后，该一个团队将该步骤延伸至十几种一个一个大织类型，其从同一时间面一些可以扩充16倍[9]。“能确保宇宙学缩放倍数的人口比例正确，这个技术开发才有价值，”Boyden真是。

今年，Boyden一个团队利用这个该词来定位一个一个大织从同一时间面的托定RNA，这是一个被称作生活空间托异性一个大学的子层面。他们首先扩展了肠道神经一个一个大织的一部分，然后对锚定的RNA进行了原位真核人类[10]。

收缩光学扫描重新组建RNA真核人类(左)携手概述了肠道视觉皮层神经系统设计元的骨架(左)。 比如说：S. Alon et al./Science

瑞典维克多维克多·普朗克神经研究如此一来果所（Max Planck Institute for Brain Research）的神经系统设计化学家Erin Schuman研究如此一来果胺基酸在名为动作电位的神经系统设计蛋白质连接起来处如何人工合如此一来，近来他一直依靠白银染色等间接步骤来利用计算机此过程。Schuman想直接在动作电位从同一时间面见到另行人工合如此一来的胺基酸。但动作电位是由长而细的薄膜构如此一来的，这些被被称作神经纤维的薄膜缺乏良好的水分子标识。“它们其实是那种最难研究如此一来果的的路”，她真是。

通过收缩光学扫描技术开发，Schuman一个团队第一次见到，数乎所有的神经纤维末端都有人工合如此一来另行胺基酸的功能[11]。“它显然帮我们以高置信度接触动作电位，并进行高通量系统设计性”，她真是。

哈佛大学（Stanford University）人类工程师Bo Wang采用该应用软件创建了一张高分辨率图像，展示了常见肠道病原体沙门氏菌如何与人体蛋白质相互起到。在优化“渗入”步骤时，Wang和助手发掘出该步骤可常用计算出来病原体蛋白质壁的硬度。这个坚硬的外层，是该病原体对抗生素和寄主防御的关键。计算出来微型球体的机械托性很困难，但收缩光学扫描技术开发尽力一个团队计算出来了单个SB从同一时间面数千个蛋白质壁的强度，以了解到病原体如何对寄主防御功能托别强调反应[12]。“多种不同的策略可以尽力讲出植物、真菌和许多不同物种的生理疑虑”，Wang真是。

神经系统设计彩虹

2007年，由哈佛大学神经系统设计化学家Jeff Lichtman和Joshua Sanes领导的一个团队开发出一种步骤来区分肠道神经系统设计系统设计从同一时间面俩人的神经系统设计元[13]。研究如此一来果职员构建了一个系统设计，其从同一时间面编码方式较少数紫外光蛋白的基因序列由神经系统设计元托有的适度序列控制，该序列两侧是附加，附加将引导重一个大核糖体对这些紫外光基因序列进行不久表示。蛋白质亦会给与基因序列“内含”的多个副本，当研究如此一来果职员激活标识重一个大附加的胺基酸时，它亦会将这些基因序列重一个大为各种随机一一个大，并展示出为如彩虹般的紫外光。他们称此应用软件为神经虹（Brainbow）。

Gabriel Victora回想起自己在纽左左大学（New York University）攻读研究如此一来果生时，对那些如万花筒般绚烂的神经系统设计系统设计幻灯片大感震撼，每个蛋白质色都不一样。但Victora的研究如此一来果集从同一时间面于；还有从同一时间面心（病变的一种微观骨架，免疫蛋白质在此分裂和繁殖）。“我们仍未马上想到可以用这项技术开发，”如今已是纽左左市摩根大学（Rockefeller University）免疫学家的Victora真是，“我想起当时在想，‘可惜是那是在神经系统设计系统设计从同一时间’。”

Lichtman曾努力标识单个蛋白质的能力将有利于解决精细宏观的细节疑虑，例如神经系统设计系统设计从同一时间面的动作电位连接起来。但是小的蛋白质骨架紫外光水分子较少，消除的紫外光信号亮度缺较少——通常都太暗了没法用。Lichtman对此，他对结果觉得欣慰，此后转向了诸如数十年切片打印电子光学镜之类的技术开发，在这种技术开发从同一时间面，小块一个一个大织被重复扫描、切削、如此一来次扫描，以所画神经系统设计连接起来图。“你得为这项文书工作找到合适的应用软件，在这种完全，Brainbow缺较少用，”他真是。

神经虹标识的；还有从同一时间面心。 比如说：Carla Nowosad

Lichtman显然采用Brainbow在周围神经系统设计系统设计花钱了试验中，其从同一时间面蛋白质之遥较多于，因此微弱的紫外光也可以观察到。其他一个团队早已针对不同人类调整了应用软件——例如灵长类神经系统设计系统设计的 Flybow和分子生物学一个一个大织的Zebrabow。Brainbow与收缩光学扫描技术开发相结合，使研究如此一来果职员能够检查哺乳动物一个一个大织从同一时间面的蛋白质形状和举例来说[14]。

而在Victora那从同一时间，有一种名为Confetti的肠道数学步骤将神经虹技术开发扩展到了非神经系统设计元蛋白质，这重另行点燃了他对Brainbow的兴趣。在病变的；还有从同一时间面心内，大群的B蛋白质分泌不同血清，并彼此公平竞争。大多数；还有从同一时间面心保有着血清水分子的多样性。但Victora一个团队发掘出，在5-10%；还有从同一时间面心内，能消除高亲和血清的B蛋白质量可以迅速最多其它B蛋白质，并收回；还有从同一时间面心[15]。通过Brainbow这些“克隆爆发（clonal burst）”的研究如此一来果职员在第一次标识蛋白质时，见到；还有从同一时间面心的所有蛋白质都呈现不同的色。然后，当一个优势克隆收回时，它的子孙——所有这些都与亲**白质具有相近的色——将；还有从同一时间面心从彩色换如此一来单色。他真是：“Brainbow极为清楚地显示了B蛋白质之间这种的互相配合。”

基因序列一个大执笔方案

如果化学家能够人工合如此一来完整的性染色体，他们就可以突显蛋白质另行的系统设计，越来越换致病的表现型途径或所设计另行的试验中系统设计进行研究如此一来果。但是，性染色体人工合如此一来只能一蹴而就。

2010年，研究如此一来果职员拼凑出第一个病原体的人工合如此一来基因序列一个大[16]。他们将病原体DNA改修如此一来电影段，如此一来将它们拼接在四人，然后一次一个片段地交换一部分性染色体，直到零碎DNA完全都被人工合如此一来对应物所代替。哈佛大学的Wang真是，自从第一次或许以来，这个过程基本保有不变。尽管在病原体和大肠杆菌托别取得了值得注意进展，但该技术开发从仍未开拓至基因序列一个大越来越复杂的人类。因此，在2016年，研究如此一来果职员达如此一来协议了基因序列一个大执笔方案（Genome Project-write），旨在人工合如此一来复杂的基因序列一个大，之外本能的基因序列一个大。

该项目（Nature 557, 16-17; 2018）启动时雄心勃勃，由于贷款和技术开发的双重挑战，同一时间面却一如此一来降低努力，专注所设计一种能抵抗大肠杆菌的本能蛋白质系。但这种覆盖面的DNA人工合如此一来始终只能，所设计编码方式另行系统设计的表现型该线也一样。哈佛大学的人工合如此一来表现型学家Christopher Voigt对此，目同一时间，这类文书工作极为大总体上仍仅限于个别研究如此一来果员或小一个团队的作对。如果只想大覆盖面基因序列一个大人工合如此一来变得可取，那么这个过程只能扭曲。“这就像单人修飞机，从所设计到零件什么都花钱，”他真是，“这暗示我们英哩在基因序列一个大这个覆盖面上花钱所设计有多遥多于。”

尽管如此，Wang认为这个崇高的最大限度始终可以推动层面向同一时间拓展。“人工合如此一来全都基因序列一个大的动机推动了技术开发的拓展。这是一个良性循环：一旦我们有了应用软件，它就亦会使基因序列一个大人工合如此一来越来越加可取，人们也亦会将越来越多海洋资源转回该层面。”

供参考：

1. Fredens, J. et al. Nature 569, 514–518 (2019).

2. Meyer, K. D. et al. Cell 149, 1635–1646 (2012).

3. Linder, B. et al. Nature Methods 12, 767–772 (2015).

4. Garcia-Campos, M. A. et al. Cell 178, 731–747 (2019).

5. Begik, O. et al. Preprint at bioRxiv (2021).

6. Mereu, E. et al. Nature Biotechnol. 38, 747–755 (2020).

7. Sungnak, W. et al. Nature Med. 26, 681–687 (2020).

8. Chen, C., Tillberg, P. W. Bell Boyden, E. S. Science 347, 543–548 (2015).

9. Chang, J.-B. et al. Nature Methods 14, 593–599 (2017).

10. Alon, S. et al. Science 371, eaax2656 (2021).

11. Hafner, A.-S., Donlin-Asp, P. G., Leitch, B., Herzog, E. Bell Schuman, E. M. Science 364, eaau3644 (2019).

12. Lim, Y. et al. PLoS Biol. 17, e3000268 (2019).

13. Livet, J. et al. Nature 450, 56–62 (2007).

14. Shen, F. Y. et al. Nature Commun. 11, 4632 (2020).

15. Nowosad, C. R. et al. Nature 588, 321–326 (2020).

16. Gibson, D. G. et al. Science 329, 52–56 (2010).

文中以Five trendy technologies: where are they now?末尾刊登在2021年6月21日的《自然》的技术开发托写除此以外上

© nature

doi: 10.1038/d41586-021-01684-7